Deseta gimnazija je osnovana ukazom Kralja Aleksandra I Karađorđevića 6. aprila 1933. godine kao Muška gimnazija Kralja Aleksandra I u Beogradu (i danas održavamo veze sa kraljevskom porodicom Karađorđević). Škola je, tada, bila zatvorenog tipa sa internatom.
Deseta gimnazija počinje sa radom 1. oktobra 1933. godine kao samostalna vaspitna ustanova pod nadzorom Ministarstva prosvete . Prvi direktor škole bio je Mirko Balubdžić . Na početku školske godine bilo je 119 učenika. Prva generacija učenika je završila osmi razred i veliku maturu 1938 . godine .
Školske 1933/1934. godine predavanja su držali , između ostalih , sledeći profesori : Bela Miler (crtanje , pisanje , nemačku konverzaciju ) , Miroslav Jerkov (srpskohrvatski , nemački ) , Vladimir Vajfert (francuski i nemački jezik ), Platon Dimić ( matematika ), kao i još 28 nastavnika . Dom , u kome je bilo 312 učenika i gimnazija raspušteni su 1.aprila 1941. godine . Zgrada gimnazije i internat za učenike bili su smešteni na Dedinju u Ulici Petra Čajkovskog broj 2. U ovoj zgradi škola je radila do školske 1941/42. U sastavu gimnazije bila je i biblioteka , sa 150 naslova .
Na početku rata u školskoj zgradi je bio smešten Nemački okupacioni štab za jugoistok . Generacija učenika 1941/42. nastavila je školovanje u prostorijama OŠ „Vojvoda Mišić” u Beogradu u Prokupačkoj ulici broj 41. Školske 1942/43. godine škola je iseljena iz zgrade pomenute osnovne škole i preseljena u restoran „Ruski car” na Dedinju. Školsku godinu učenici su završili polaganjem godišnjih ispita u Žarkovu kod Beograda. Školske 1944/45. godine gimnazija počinje sa radom u OŠ „Vožd Karađorđe” na Avalskom putu i menja naziv u Jedanaesta mešovita gimnazija. Školske 1945/46. godine škola se ponovo seli, ovoga puta u zgradu osnovne škole na Senjaku, a 9. oktobra 1945. godine odlukom Ministarstva prosvete dobija i nov naziv – „Mešovita gimnazija u Beogradu”. U ovoj zgradi nastava se odvija sve do školske 1953/54. godine, kada se vraća u svoju predratnu zgradu, potpuno osposobljenu za rad gimnazije. Avgusta 1961. godine dobija naziv „Deseta beogradska gimnazija”.
Prodajom zgrade gimnazije SSNO-u 1971. godine , preseljena je u današnji objekat u Ulici antifašističke borbe 1a u Novom Beogradu . Kada je donet Zakon o usmerenom obrazovanju 1976/77. godine, gimnazija gubi svoj karakter. Izvršena je preregistracija i 1982. godine dobija novi naziv Obrazovno-vaspitna radna organizacija prirodno-tehničke struke „Mihajlo Pupin“ u Novom Beogradu. U ovom statusu ostaje do 1986. godine, kada postaje škola prirodno-matematičke struke za zanimanje – saradnik u prirodnim naukama. Od školske 1991/92. godine dobija svoj današnji naziv Deseta gimnazija „Mihajlo Pupin” u Beogradu, opšteg smera.
Deseta gimnazija je osnovana ukazom Kralja Aleksandra I Karađorđevića 6. aprila 1933. godine kao Muška gimnazija Kralja Aleksandra I u Beogradu (i danas održavamo veze sa kraljevskom porodicom Karađorđević). Škola je, tada, bila zatvorenog tipa sa internatom.